Unterabschnitte
Die extrazelluläre Matrix
Die extrazelluläre Matrix besteht aus einem Geflecht aus Proteinen und
Polysacchariden. Die Makromoleküle der Matrix werden in den meisten
Geweben vor allem von Fibroblasten gebildet.
Die extrazelluläre Matrix kann unterschiedliche Formen wie Curticula
bei Würmern, Zellwand der Pflanzen, Sehnen, Knochen oder Hornhaut beim
Menschen bilden. Diese spezialisierten Formen werden zumeist auch von
spezialisierten Zellen gebildet.
Die Hauptbestandteile der extrazellulären Matrix sind die
Proteoglykane (an Proteine gebundene Glykosaminoglykane (GAG), die
Faserproteine Elastin und Kollagen und Anheftungsproteine wie
Fibronectin und Laminin.
Proteoglykane
Die GAGs sind Polysaccharide, die durch Aminozucker eine stark
negative Ladung erhalten. Die Ketten sind langgestreckt und stark
hydrophil. Durch diese Eigenschaften bilden sie schon bei geringen
Konzentrationen Gele und machen füllen so, obwohl sie nur 10% des
Gewichts ausmachen einen grossen Teil des Volumens der extrazellulären
Matrix aus und können durch den durch die hydrophilen Elemente
entstehenden Quelldruck oft einen sehr hohen Druck aushalten.
Das einfachste und deshalb sehr wahrscheinlich
enwicklungsgeschichtlich älteste GAG ist das Hyaluronan, eine Kette
aus bis zu 25.000 Disacchariden. Dieses GAG unterscheidet sich von
allen anderen, da es an der Obfläche der Zellen synthestisiert wird,
keine Sulfatgruppen trägt, eine sehr lange Sequenz bildet und nicht an
Proteine gebunden ist.
Das Hyaluronan wirkt häufig als Raumfüller, indem es mit Wasser
zusammen einen sehr grossen Raum einnimmt, in den dann Zellen
einwandern können oder der in der Embryonalphase als Strukturelement
fungiert.
Viele der Funktionen von Hyaluronan hängen von der Interaktion mit
Proteinen oder Proteoglykanen ab.
Mit Ausnahme des Hyaluronan liegen alle anderen GAGs als Proteoglykane
vor. Im Gegensatz zu den bis zu dem Anteil von 60% den die
Kohlenhydrate bei normalen Glykoproteinen haben sind in den
Proteoglykanen 95% des Gewichts Kohlenhydrate.
Neben dem Schaffen von wassergefüllten Räumen haben die Proteoglykane
auch funktionale Aufgaben; so dienen sie z.B. in der Niere als ein
Filter oder sie binden an Wachstumsfaktoren, die häufig entweder nur
dann an der Zelle wirken, wenn sie ein Proteoglykan gebunden haben
oder durch die Bindung von einer Interaktion mit der Zelle abgehalten
werden.
Auch andere Proteine werden von den Proteoglykanen beeinflusst. So
können die Proteine auf einen Wirkort beschränkt werden, ihre
Aktivität wird sterisch behindert, ihre Oberfläche verändert werden
oder aber es wird das Protein durch die Bindung vor einem
proteolytischen Abbau geschützt oder es wird durch die Bindung ein
Vorrat des entsprechenden Proteins angelegt.
Des weiteren wirken die Proteoglykane auch an der Zelloberfläche als
Co-Rezeptoren, indem sie z.B. Wachstumsfaktoren binden und diese dann
einem Rezeptor präsentieren.
Proteine der extrazellulären Matrix
In einigen Fällen ist ein starker (Uterus nach der Schwangerschaft)
oder aber auch nur ein lokal begrenzter (Durchdringen von Zellen durch
die Basalmembran) Abbau der Matrix notwendig.
Hierzu werden von den umliegenden Zellen zwei Gruppen von Proteasen
sezerniert: die Metalloproteasen und die Serin-Proteasen. Diese bauen
dann selektiv bestimmte Bereiche der Matrix ab.
Das Kollagen besteht aus drei sogenannten  -Ketten. Diese sind
zu einer seilartigen Struktur umeinander gewunden, wobei drei
Kollagenmoleküle eine Helix bilden. Der Drehsinn und die Stabilität
wird durch Prolin und Glycin gewährleistet.
Die Kollagene werden in 25 unterschiedlichen Modifikationen
synthetisiert und zu ungefähr 15 unterschiedlichen Kollagenstrukturen
zusammengesetzt. Die Kollagene bilden sogenannte Fibrillen, die sich
extrazellulär zu Fasern zusammenlagern. Man unterscheidet
fibrillen-assoziierte Kollagene, die an der Oberfläche der Fibrillen
liegen von netzbildenden Kollagenen, die ein maschartiges Netz bilden
und Verankerungsfibrillen, die z.B. die Basalmembran mit dem darunter
liegenden Bindegewebe verbinden.
Die Kollgene werden an den Ribosomen des ER synthetisiert und in
dessen Lumen hydroxyliert. Wenn letzteres nicht stattfinden kann,
kommt es zu schweren Krankheiten, wie Skorbut. Die hydroxylierten
Pro--Ketten verbinden sich dann zu einer
Prokollagen-Dreierhelix, welche immer noch an ihren Enden Propeptide
enthält. Diese werden erst extrazelluär gespalten, so dass sich dann
die Kollagene zu einer Fibrille zusammenlagern können.
Durch die Propeptide wird die Bildung der Dreier-Helix stabilisiert
und es wird verhindert, dass sich die Fibrillen bereits in der Zelle
bilden.
Unter dem EM haben die Kollagene eine quergestreifte Struktur. Diese
kommt durch die versetzte Anordnung der Fibrillen zustande.
Die fibrillenassoziierten Kollagene sind in ihrer helicalen Struktur
an mehreren Stellen unterbrochen und sind somit biegsamer als die
restlichen Kollagene. Ausserdem behalten sie ihre Extensionspeptide
und lagern sich im Extrazellularraum nicht zu Fibrillen
zusammen. Vermutlich sind diese Fibrillen für die Wechselwirkung der
Fibrillen untereinander verantwortlich.
Neben den fibrillenassoziierten Kollagene beeinflussen auch die
Fibroblasten das von ihnen selbst sezernierte Kollagen, indem sie es
durch mechanischen Zug in eine geeignete Form bringen.
Das Elastin ist ein Protein aus ca. 750 Aminosäuren und - wie auch
das Kollagen - reich an Prolin und Glycin; allerdings ist es nicht
glykosyliert und auch nur sehr gering hydroxyliert.
Das Elastin bildet eine stark quervernetzte Matrix. Diese kommt zu
Stande, da sich die Proteine über -Helices verbinden und durch
hydrophbe Bereiche elastisch gehalten werden.
Über den genauen Mechanismus ist nichts bekannt, man nimmt aber an,
dass sich die Proteine im entspannten Zustand zu einem lockeren Knäul
zusammenlagern und dann durch einen Zug an den Enden die einzelnen
Moleküle gestreckt werden.
Das erste gut charakterisierte Adhäsionsmolekül war das
Fibronektin. Es besteht aus einem Glykoproteindimer. Die Monomere sind
am C-terminalen Ende durch zwei Disulfidbrücken verbunden. Die beiden
Untereinheiten sind aus einer Reihe von stäbchenförmigen Domänen
aufgebaut, welche durch flexible Peptidketten verbunden sind.
Auf den beiden Untereinheiten befinden sich Bindungsstellen für
Kollagen, Heparin und unterschiedliche Oberflächenrezeptoren von
verschiedenen Zellen.
Es gibt unterschiedliche freie und an die Membran gebundene Formen des
Fibronectins, die durch RNA-Spleissen entstehen. Dadurch entstehen
gewebespezifische Fibronektinvariationen, die unterschiedliche
Aufgaben wahrnehmen (z.B. bei der Wundreparatur).
Wie auch einige andere Adhäsionsmoleküle ist das Fibronectin eine
Markierung, die die Wanderung von Zellen steuert.
Neben der Funktion als raumfüllende Substanz bildet die extrazelluläre
Matrix unterhalb des Epithels auch die Basalmembran, eine dünne, aber
widerstandsfähige Schicht.
Basalmembranen sind ein dünne Schicht extrazellulärer Matrix, die
unter den Epithelschichten liegt. Sie wird in erster Linie von den auf
ihr ruhenden Zellen synthetisiert. Die Basalmembran besteht aus zwei
Schichten, der lamina lucida, die im EM elektronendurchlässig
erscheint und der lamina densa, die elektronendicht erscheint. In
einigen Fällen gibt es eine dritte Schicht, die lamina reticularis.
Alle drei Schichten zusammen bezeichnet man als Grundmembran.
Die Hauptbestandteile der meisten Basalmembranen ist das Kollagen vom
Typ IV, das Perecan, ein Proteoglykan und die Glykoproteine Laminin
und Entactin.
Das Laminin besitzt eine ganze Reihe von Domänen mit unterschiedlicher
Funktion. Einige binden das Kollagen Typ IV und eine binden das
Entactin, das die Wechselwirkung mit dem Kollagen stabilisiert.
Ein Bestandteil der Basalmembran ist das Kollagen vom Typ IV. Dieses
ist biegsam, da die Helix an 26 Stellen unterbrochen ist, ausserbem
bestitzt es noch die Propeptide an den Enden, so dass es sich nicht zu
Fibrillen zusammenlagert. Statt dessen treten die Enden in
Wechselwirkung miteinander und bilden ein flächiges, wabenförmiges
Netzwerk, das sich in Schichten organisiert.
Neben ihrer oben schon erwähnten Funktion als Filter im den Glommeruli
der Niere kann die Basallamina auch eine selektive Barriere bilden,
die z.B. das Epithel gegenüber den Fibroblasten abschirmt, andere
Zellen wie z.B. Makrophagen jedoch hindurchlässt.
Eine entscheidende Bedeutung hat auch die Basalmembran zwischen der
Synapse und dem Muskel. Diese steuert sowohl die Lage der
ACh-Rezeptoren als auch die Position der Synapsen.
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