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Genetik Zusammenfassung

Krebs

Immunsystem

Die Antwort des Immunsystems wird von den Leukozyten vermittelt. Diese lassen sich in die im Thymus entstehenden T-Zellen und die im Knochenmark entstehenden B-Zellen einteilen. Die letzteren produzieren Antikörper, während die T-Zellen für die zellvermittelte Immunantwort verantwortlich sind. Die Klasse der T-Helfer-Zellen verstärkt die Antikörperantwort anderer Zellen.

Die von dne B-Zellen vermittelte Anwort wird als humorale Antwort bezeichnet. Die Antwort der T-Zellen wird als zelluläre Antwort bezeichnet.

Die Lymphozyten entstehen bei den Säugern in Thymus und Knochenmark und bei den Vögeln aus Thymus und Bursa Fabricii. Dort entwickeln sich die Zellen aus pluripotenten hämopoietischen Stammzellen; man bezeichnet die Organe deshalb auch als primäre lymphoide Organe. Wenn die Zellen nicht sterben, werden sie über die Blutbahn in die sekundären lymphoiden Gewebe transportiert, die Lymphknoten und die Milz.

Im inaktivierten Zustand sind die beiden Lymphocyten nur schwer zu unterscheiden. Nach dem Kontakt mit einem Antigen verändern sich die Zellen. Die B-Zellen werden zu Antikörper-sezernierenden Plasmazellen, während die T-Zellen keine Vesikel bilden, dafür aber Botenstoffe wie Interleukine, Cytokine und Lymphokine ausschütten. Im Labor kann man die Zellen anhand ihrer Oberflächenproteine mit Antikörpern identifizieren.

Nach der Theorie der klonalen Selektion wird ein zufälliges Sortiment von Zellen zunächst hergestellt. Wenn dann ein Antigen erscheint, reagiert es mit der Zelle, die den richtigen Rezeptor besitzt und diese fängt dann an, sich zu vermehren. Dies konnte man durch selektives Zerstören der Zellen für ein bestimmtes Antigen oder mit einer Affinitätssäule, die Zellen für ein bestimmtes Antigen aus der Population entfernt durch die dann ausbleibende Immunantwort nachweisen.

Bei der Reaktion auf ein Antigen kann man eine polyklonale Antwort, bei der hunderte von Antikörpern produziert werden, von einer oligoklonalen, bei der nur einige Zellen reagieren und eine monoklonalen, bei der nur eine einzige Zelle reagiert, unterscheiden. Die Antigene werden an den sekundären lymphoiden Organen Milz (Antigene im Blut), Lymphbahnen (Antigene durch die Haut) und lymphoides Gewebe des Magen-Darmtraktes gesammelt und den Lymphozyten von sogenannten Antigen-präsentierenden Zellen präsentiert.

Die Lymphocyten wandern von der Blutbahn durch das Endothel in die Lymphgefässe und von dort wieder in die Blutbahn, so dass sie mit den Lymphknoten in Kontakt kommen. Diese Wanderungen werden von den sogenannten Homing-Rezeptorem auf den Lymphocyten und ihren Gegenrezeptoren auf den Endothelzellen gelenkt. Das schwache Anhefen an das Blutgefäss wird von Selektinen vermittelt, das starke Anhaften und Eindringen in die Endothelzellen ist von Integrinen abhängig.

Kommt der Körper das erste mal mit einem Antigen in Kontakt, kommt es zu einer primären Immunantwort, die durch einen relativ schnellen Anstieg und dann ein langsames Abklingen gekennzeichnet ist. Wenn man später das Antigen nochmals präsentiert, dann fällt die Antwort stärker aus, der Antieg ist schneller und die Reaktion klingt weniger schnell ab. Dieses Phänomen wird von der Theorie der klonalen Selektion erklärt. Es gibt im Körper drei Stufen der Lymphozyten-Aktivierung: Sobald sogenannte immunkompetente Zellen das ersten Mal auf ein Antigen treffen, teilen sie sich und werden zu Effektorzellen, d.h. sie führen die für ihre Zellart typische Immunantwort aus. Andere immunkompetente Zellen teilen sich ebenfalls werden aber nicht zu Effektor-, sondern zu Gedächtniszellen. Diese starten zwar keine Immunantwort, sind dafür aber im Gegensatz zu den Effektorzellen sehr langlebig und können zu einem späteren Zeitpunkt sehr schnell eine grosse Menge Effektorzellen produzieren, ausserdem reagieren sie schneller oder mit höherer Affinität auf das Antigen.

Das Immunsystem lernt während der Embryogenese, nicht gegen eigene Zellen vorzugehen. Die kann man nachweisen, indem man in diesem Stadium fremde Zellen injiziert; diese werden in die erworbene immunologische Toleranz einbezogen. Wenn dieser Prozess gestört ist, kommt es zu Autoimmun-Krankheiten wie Myathenia gravis, bei der AK gegen die ACh-Rezeptoren des Muskels gebildet werden.

Antikörper

Die Antikörper werden auch als Immunglobuline (Ig) bezeichnet.

Die einzigen Zellen, die Antikörper produzieren können sind die B-Zellen. Die ersten von einer B-Zelle produzierten AK werden in die Plasmamembran der Zelle eingesetzt und dienen als Rezeptoren. Diese sind über eine TMD mit dem Zellinneren verbunden und signalisieren die Bindung eines Antigens. Bei Bindung eines Antigens wird die Zelle dann zur Plasmazelle und erzeugt eine Immunantwort.

Ein einfacher Test um Zellen, die AK produzieren zu zählen ist der hämolytische Plaque-Test. Dabei werden gegen ein Protein immunisierte Lymphozyten mit dem an die Oberfläche von Schaferythrocyten gebundenem Protein in einem Agar gemischt und fixiert. Dort wo die AK das Protein erkennen können die Erythrocyten durch Komplement zerstört werden. So entstehen Plaques, deren Anzahl der Anzahl an AK produzierenden Zellen entspricht.

Antikörper sind bivalent, d.h. wie ein Y aufgebaut und können so grosse Netzwerke bilden.

Die AK bestehen aus zwei schweren H- und zwei leichten L-Ketten. Durch Papain kann man die AK in zwei Fab (fragment antigen binding) - Fragmente mit einer Antigen-erkennenden Region und ein Fc (fragment crystallizing) - Fragment spalten. Pepsin erzeugt zwei miteinander verbundene Fab-Fragmente und zerschneidet den Rest in kleine Bruchstücke. Durch den fehlenden Fuss können aber auch diese Fragmente keine Immunreaktion mehr steuern.

Bei den Wirbeltieren findet man fünf Klassen von AK: IgA, IgD, IgE, IgG und IgM, deren H-Ketten untschiedlich aufgebaut sind.

Die Klasse der IgM-AK wird von der Zelle in der Entwicklung immer zuerst produziert. Die IgM-H-Ketten verbinden sich zunächst mir sogenannten Stellvertreter-L-Ketten und werden in die Plasmamembran eingelagert. Sobald die Zelle beginnt die L-Ketten zu synthetisieren, binden diese an die H-Ketten und die Zelle ist von jetzt an immunkompetent.

In späteren Entwicklungsstadien bildet die Zelle an Stelle der IgM-Rezeptoren häufig auch IgD-AK, die jedoch selten sezerniert werden.

In den frühen Stadien einer Immunantwort werden vor allem IgM-Zellen ins Blut abgegeben. Diese Form ist aus fünf Y-förmigen AK aufgebaut un besitzt eine zusätzliche J-Kette. Die Fc-Region führt zu einer ersten Komplementaktivierung.

Während der sekundären Immunantwort werden vor allem IgG-AK ins Blut abgegeben. Die IgG-AK aktivieren nicht nur das Komplement, sondern vermitteln auch die Bindung von Makrophagen und Neurtophilen. Diese AK-Klasse wird dem Neugeborenen über die Plazenta übertragen und auch mit der Muttermilch abgegeben.

Die Klasse der IgA bindet extrazelluläre an Epithelzellen, wird dann von diesen aufgenommen und über sekretorische Granula in den Körpersekreten (Speichel, Tränen, Milch...) freigesetzt.

Die Fc-Region der IgE-Zellen hingegen bindet an die Mastzellen und die Basophilen. Sie dienen dort als Rezeptor. Wenn ein Antigen bindet, dann reagiert die Zelle mit einer Ausschüttung von Histaminen. Die Mastzellen sezernieren ausserdem einen Faktor, der Eosinophile anlockt, damit diese dann den Parasiten töten.

Neben den zwei Klassen von schweren gibt es auch zwei Klassen von L-Ketten: Die $\lambda$ - und die $\kappa$ -Kette. Dies können an jede H-Kette binden; allerdings bindet immer nur ein Typ an einen Antikörper, da sonst zwei unterschiedliche Bindungstellen entstünden und eine Quervernetzung nicht mehr möglich wäre.

Durch die Kombination von L- und H-Kette entstehen zwei Epitope, die spezifisch an ein Antigen binden. Ähnlich der Gleichgewichtskonstante einer chemischen Reaktion gibt es auch bei AK eine Affinitätskonstante $K_{\alpha}$ , die um so höher ist, je fester der AK an das Antigen bindet. Des weiteren steigt die gesamte Bindungsstärke - Avidität genannt - stark an, wenn das Antigen mehrere Bindungsstellen aufweist und die AK so Komplexe formen können.

Die Aufklärung der dreidimensionalen Stuktur hat grosse Fortschritte gemacht, als man Krebszellen im Knochenmark entdeckte, die einen monoklonalen Antikörper herstellen. Dieser - als Myelom-Protein bezeichnet - konnte dann zur Strukturaufklärung verwendet werden.

Bei der genetischen Analyse fiel auf, dass die leichte und die schwere Kette an ihrem Aminoterminus eine hochvariable Region tragen; während der carboxyterminale Rest relativ konstant ist.

Die Variabilität der variablen Regionen ist im wesentlichen auf drei relativ kleine hypervariable Regionen begrenzt; der Rest, die framework regions (FR) sind relativ konstant. Man teilt deshalb die leichte Kette in eine Konstante und eine variable Region ein; die schweren Ketten besitzen drei (und bei IgM und IgE sogar vier) konstante und eine variable Region.

Durch Röntgenstrukturanalyse konnte die 3d-Struktur der Antikörper aufgeklärt werden. Dabei fand man heraus, dass die AK mit jeder hypervariablen Region eine Oberflächenschleife binden.

Komplementaktivierung

Das Komplement besteht aus ca. 20 löslichen Proteinkomponenten, die frei im Blut zirkulieren. Bei einer Aktivierung durch einen AK oder einen Mikroorganismus bilden sie einen Komplex, der die Membran eines Eindringlings zerstört.

Das Komplement kann entweder durch AK oder durch Polysaccharide auf der Oberfläche von Mikroorgansimen ausgelöst werden. In beiden Fällen wird das Komplement C3 aktiviert, das seinerseits die Bildung des Komplexes einleitet und zur Erneuerung weisser Blutzellen führt. Alle weiteren Komplemente - wie auch das C3 - sind Proenzyme, die nach ihrer Aktivierung in Form einer Serin-Protease die folgenden Proenzyme aktivieren.

Diese Komplexe bilden eine wässrige transmembrane Pore und beeinträchtigen die Lipid-Doppelschicht. Die Zelle wird dann durch den osmotischen Gradienten getötet. Nach ihrer Aktivität zerfallen die Komplement-Proteine entweder von selbst oder sie werden durch Proteasen inaktiviert.

Bildung der Anitkörper

Durch Restriktionsanalyse fand man bei reifen B-Zellen die Bereiche der C- und der V-Region nahe beieinander, während sie in dem Embryo noch weit auseinander liegen.

Die Gene der Antikörper werden durch eine Umlagerung der DNA gebildet und können - durch veränderte Enhancer-Strukturen - auch erst nach dieser Umordnung translatiert werden.

Die konstante C-Region der leichten Kette wird immer von einem C-Gen-Segment kodiert. Die variable Region setzt sich hingegen immer aus einem kurzen J-Gen-Segment und einem längeren V-Gen-Segment zusammen. Das J-Segement verbindet die leichte und die schwere Kette und ist im Bereich des C-Gens codiert.

Bei der schweren Kette wird das Protein von drei Regionen, deinem V- einem J- und einem D-Gen-Segment kodiert.

Der Mensch besitzt sowohl bei der Schweren Kette, als auch bei $\lambda$ - und $\kappa$ -Kette ca. 300 V- und unter 10 C-Regionen. Der Maus fehlen die $\lambda$ -Ketten fast vollständig.

Dadurch ergibt sich die kombinatorische Vielfalt der AK. Der Mechanismus ist bei beiden Rekombinationen identisch. An den Rändern der V- und der J- und C-Gene finden sich Consensussequenzen, die von einem Spacer einer bestimmten Länge gefolgt sind. Sequenzen werden nur dann verknüpft, wenn der Abstand, d.h. die Länge der Spacer unterschiedlich ist.

Der Strangbruch und die Neuverknüpfung verlaufen in zwei Schritten. Die beiden Enden, die daraufhin verbunden werden, werden Codierungsendne genannt. Die Enden des herausgeschnittenen Stücks werden Signalenden genannt und können nachdem sie aus der DNA herausgeschnitten wurden, zu einem Ring verknüpft werden.

Die Umlagerung wird von zwei Proteinen RAG1 und RAG2 vermittelt. Diese können - wenn sie in Fibroblasten eingebracht werden - auch dort eine V(D)J-Verknüpfung vermitteln. Diese Proteine setzen unter Berücksichtigung der Spacer an deren Enden jeweils einen Einzelstrangbruch. Die so entstehenden 3'-Enden greifen den gegenüber liegenden DNA-Strang an und bilden eine Haarnadelstruktur und bricht den Doppelstrang vollständig auf. Durch einen weiteren Schnitt in der Nähe der Haarnadelregion löst sich dort die Basenpaarung und es entsteht eine überhängende Struktur. Die Consensussequenz ist durch die auf diese Weise eingefügten P-Nukleotide verlängert worden. Des weitern können zwischen den Kodierungsenden vollkommen neue N-Nucleotide eingefügt werden. So entsteht eine zusätzliche Modikfikation an den Verknüfungsstellen. Dabei kann es auch zu einer Verschiebung des Leserasters kommen.

Im H-Ketten Gen findet durch die Verknüpfung mit dem D-Segment eine weitere Kombination statt.

Bei der Verknüpfung der Immunglobulin-Gen-Segmente wird an den Rändern ungenau verfahren, so dass es zu einer Verknüpfungsvielfalt kommt, die die Diversität nochmals steigert.

Die Gene werden erst nach dem Rearrangement aktiviert. Man nimmt an, dass dies dadurch gesteuert ist, dass der Promotor der Region durch die Rekombination in den Einflussbereich eines Enhancers gelangt, der dann die Transkription aktiviert.

Nach der Aktivierung des B-Lymphozyten wird die Immunantwort spezifischer, da gehäufte Punktmutationen die Affinität nochmals erhöhen. Dieser Prozess wird Affinitätsreifung genannt. Auf Grund der hohe Mutationsrate bezeichnet man diesen Prozess auch als somatische Hypermutation.

Die Strategie der Vögel ist von der des Menschen vollkommen verschieden. Das Huhn z.B. besitzt nur ein funktionelles V-, ein J- und ein C-Gen sowie ca. 25 Pseudogene, die stromaufwärts des V-Gens liegen. Die Diversität der AK wird erreicht, indem 120 bp lange Sequenzen der Pseudogene mit dem eigentlichen Locus durch Genkonversion vereinigt werden.

Bei der Bildung der Antikörper muss eines der beiden Chromosomen inaktiviert werden (Allel-Ausschliessung) und dann muss entweder der $\kappa$ - oder der $\lambda$ -Leichtkettenpool inaktiviert werden. Wenn eines der beiden Allele kein Immunglobulin prodzieren kann, wird das zweite Gen ebenfalls durch Rekombination geändert. Man findet jedoch immer nur eine nichtproduktive und eine produktive Umlagerung, wenn beide Allele aktiv sind. Man vermutet, dass eine produktive Umlagerung die Umlagerung des zweiten Gens reprimiert und nur dann, wenn die erste Umlagerung nicht gelungen ist, die zweite beginnt. Sind beide Umbauten negativ, vermutet man, dass die Zelle in den Allelen weitere Umbauten vornimmt.

Bei den leichten Ketten nimmt man an, dass der Umbau am $\kappa$ -Lokus beginnt und nur wenn er dort auf beiden Allelen fehlschlägt, auch ein Umbau am $\lambda$ -Lokus entsteht.

Die Unterscheidung zwischen einem membrangebundenen AK und einem sezernierten fällt dadurch, dass entweder ein hydrophobes (membrangebunden) oder ein hydrophiles (sezerniert) C-terminales Ende gebildet wird.

Eine weitere Variation ist der schon oben angesprochene Klassenwechsel, bei dem eine Zelle z.B. an Stelle von IgM AK vom Typ IgD synthetisiert. Durch diesen Klassenwechsel ist es möglich, dass die Bindungsstelle für eine einmal erkannte Sustanz auf alle Typen von Ig übertragen werden kann. Dabei wird nur die C_H-Region, nicht jedoch die V_H-Region geändert.

Der Klassenwechsel geschieht über eine Rekombination, durch die ein C_H-Gen an die bereits exprimierte Einheit anfügt. Die Rekombinationsstellen liegen dabei nicht in den C_H-Genen, sondern davor in den sogenannten S-Regionen (switch). Durch den Mechanismus einer linearen Deletion kann der Klassenwechsel nur als eine Einbahnstrasse verlaufen. Wenn eine Klasse einmal deletiert ist, kann sie nicht mehr zurückgeholt werden.

T-Zell-Rezeptoren

Die T-Zellen erkennen ein fremdes Antigen nur dann, wenn es sich auf der Oberfläche einer Zelle befindet. Sie können ihre Rezeptoren nicht sezernieren; ihre Antwort wird deshalb auch zell-vermittelte Antwort genannt. Man kann die Zellen in die cytotoxischen Zellen, die eine Zielzelle direkt töten und die Helferzellen, die die Immunabwehr anderer Zellen stimulieren, unterscheiden.

Beide Typen von T-Zellen besitzen Rezeptoren, die aus zwei Polypeptidketten - durch eine Disulfidbrücke verbunden - bestehen. Diese Ketten ( $\alpha$ und $\beta$ ) haben eine variable aminoterminale und eine konstante C-terminale Region. Auch die T-Zellen verwenden die V(D)J-Rekombination zum Herstellen der genetischen Variabilität. Somatische Hypermutation scheint hingegen nicht statt zu finden.

Die Erkennung beruht auf dem Erkennen von spezifischen Antigen-Abbauprodukten, die von sogenannten MHC-Proteinen auf der Oberfläche der Zielzelle präsentiert werden. Die MHC-Moleküle (von major histocompatibility complex). Die Gene für dieses Glykoprotein zeigen dne höchsten bei Vertebraten bekannten Polymorphismus. Man findet innerhalb einer Art bis zu hundert Allele.

Man kann die MHC-Moleküle in zwei Klassen unterteilen.

Das Klasse-I-MHC-Gen besteht aus einer $\alpha$ -Kette, die extrazellulär in drei Domänen gefaltet ist und an einer dieser Domänen nicht-kovalent ein $\beta_2$ -Mikroglobulin gebunden hat.

Die Klasse-II-MHC-Moleküle sind Heterodimere und weisen wie auch das $\beta_2$ -Mikroglobulin und die $\alpha_3$ -Domände der Klasse I eine Ähnlichkeit zu den Immunglobulinen auf.

Die Aufgabe dieser Moleküle ist es, Peptidfragmente eines fremden Proteins den T-Zellen zu präsentieren.

Das Klasse-I-MHC-Protein hat eine Antigen-Bindungsselle in Form einer von zwei $\alpha$ -Helices gebildeten Furche. Diese Furche kann ein Peptid von 10 Aminosäuren Länge aufnehmen. Diese wird fest gebunden und zwar so, dass die Seitenketten der Aminosäuren nach aussen weisen. Unterschiedliche MHC-Proteine präsentieren unterschiedliche Polypeptide.

Die Klasse-II-MHC-Proteine haben eine vergleichbare Stuktur, binden aber an Peptide, die etwas länger sind (15 bis 23 AS).

Die Proteine der Klasse I findet man auf praktisch allen Zellen, die einen Kern besitzen. Wenn eine Zelle selbst fremde Antigene produziert bindet eine T-Zelle und tötet die Zelle.

Die Klasse II-Proteine findet man hingegen vor allem bei B-Lymphocyten, wo sie den T-Helfer-Zellen Antigene präsentieren. Diese helfen der B-Zelle dann bei der AK-Produktion und aktivieren Makrophagen.

In beiden Fällen findet man Co-Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zellen, die die selektive Bindung an ein MHC-Protein verstärken. Die am besten untersuchten Co-Rezeptoren sind die CD4- und CD8-Proteine. Diese Proteine sind mit einer TMD in der Membran verankert und binden über eine Ig-ähnliche extrazelluläre Domäne an die invarianten Teile des MHC-Proteins. CD4 wird auf Helferzellen und CD8 auf den cytotoxischen T-Zellen exprimiert. Die Co-Rezeptoren dienen der Verstärkung der Zelladhäsion und sind ausserdem die Angriffststelle des AIDS-Virus.

Cytotoxische T-Zellen

Die cytotoxischen T-Zellen erkennen die Partikel eines Virus nur dann, wenn er an die Körpereigenen MHC-Rezeptoren gebunden ist.

Man geht davon aus, dass bestimmte Proteasomen für die Herstellung von an MHC-Proteine bindende Proteine besonders geeignet sind. Die Proteinfragmente werden von einem spezialisierten Protein in das Innere des ER gepumpt, wo diese dann an die MHC-Proteine binden. Diese werden dann zur Oberfläche transportiert und können von T-Zellen erkannt werden.

Nach ihrer Aktivierung sezerniert die cytotoxische T-Zelle Botenstoffe wir Interferon, das die antiviralen Zellfunktionen verstärkt.

Der genaue Mechanismus der Zelltötung ist nicht bekannt. Eine Strategie scheint wohl in der Bildung eines Poren-bildenden Moleküls, dem Perforin zu liegen. Dessen Struktur und Funktion scheint dem Komplement-Komplex C9 zu ähneln. Ausserdem scheinen auch Serin-Proteasen eine wichtige Rolle bei der Tötung der Zelle zu spielen.

T-Helferzellen

Die den T-Helferzellen präsentierten Peptide stammen von Mikroorganismen im extrazellulären Raum oder deren Syntheseprodukten, welche zuvor von Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen und lysiert wurden.

Im reifen Endosom werden diese Peptide an die Klasse-II-MHC-Proteine gebunden und der T-Helferzelle präsentiert. Diese werden im ER gebildet. Dort bindet zunächst eine invariante Kette an das Protein. Diese verhindert, dass andere Peptide an die Kette binden und dirigiert die Proteine vom trans-Golgo zum endosomalen Kompartiment.

Die Aktivierung einer T-Zelle erfolgt durch eine Antigen-präsentierende Zelle, an der die T-Zelle an ein MHC-Molekül bindet.

Die Aktivierung ist noch nicht völlig verstanden, allerdings ist der Rezeptor wohl mit anderen Polypeptiden verbunden und bildet den sogenannten CD3-Komplex. Man vermutet, dass der Rezeptor eine Anzahl von Tyrosinkinasen aktiviert, deren Phosphorylierung der Phospholipase C dann einen IP3-Weg auslöst.

Bei der T-Helferzelle müssen zur Aktivierung zwei Signale vohanden sein: Ein fremdes Peptid an ein Klasse-II-MHC-Molekül gebunden und ein Botenstoff, wie z.B. Interleukin-1.

Wenn sie aktiviert wird, beginnt sie selbst eine Reihe von Interleukinen zu sezernieren, ausserdem verstärken akzessorische Proteine die Bindung an die Zielzelle.

Als weiteres Resultat der Bindung beginnt die Zelle eine Proliferation. Sie sekretiert Interleukin-2, einen Wachstumsfaktor und zugleich werden Rezeptoren für diesen Faktor an der Oberfläche exprimiert. Die Bindung des Faktors an den Rezeptor führt dann direkt zur Proliferation. So kann eine Zelle auch nach der Bindung an den Antikörper mit ihrer Antwort fortfahren und sie kann andere Zellen zur Proliferation stimulieren - vorausgesetzt, diese haben ebenfalls ein Antigen gebunden.

Diesen Mechanismus kann man ausnutzen, indem man T-Zellen in Kulur mit Interleukin-2 und ihrem Antigen versorgt und so eine unbegrenzr proliferationsfähige Linie von T-Zell-Klonen zu erhalten.

Es gibt zwar einige grosse Polysaccharide, die auch ohne die T-Helferzellen eine Immunantwort auslösen; im Allgemeinen sind jedoch beide Zelltypen vorhanden. Die T-Helferzellen werden vor allen für die Bildung der Gedächtniszellen und den Wechsel der AK-Klasse benötigt. Sie wirken über zwei Wege auf die B-Zellen ein: Zum einen präsentieren die der Zelle ein Antigen und bilden gleichzeitig an den CD40-Rezeptor der B-Zelle; zum anderen sezernieren die Interleukine, die auf die B-Zelle wirken und dort auch zu einem Wechsel der AK-Klasse führen können.

Man kann die T-Helferzellen in TH1-Zellen, die IL-2 und $\gamma$ -Interferon sezerniern und mit den cytotoxischen T-Zellen und Makrophagen kooperieren und die TH2-Zellen, die durck Sekretion von IL-4 und IL-5 mit den B-Zellen zusammenarbeiten, unterscheiden.

Die TH1-Zellen verstärken die Aktivität der Makrophagen und der cytotoxischen T-Zellen. Des weiteren aktiviert $\gamma$ -Interferon auch andere Zellen dazu, den T-Helferzellen Antigene zu präsentieren.

T-Zell-Rezeptoren in der Entwicklung

T-Zellen erkennen Antigene in Verbindung mit den eigenen MHC-Proteinen, nicht jedoch mit fremden. Dies wird MHC-Restriktion genannt. Diese Spezialisierung wird durch eine Selektion im Thymus gewährleistet.

Es überleben in einem ersten Schritt nur die Zellen, die das MHC-Protein des eigenen Körpers erkennen. Diesem positiven folgt ein negativer Ausleseprozess, der die Zellen davon abhalten soll, die unbefallenen Körperzellen anzugreifen. Dies wird dadurch erreicht, dass die Zellen, die stark an das MHC-Protein binden eliminiert werden; die Zellen die gar nicht daran binden werden ebenfalls getötet und nur die mit einer schwachen Bindung an das Protein überleben. Die negative Auslese findet sehr wahrscheinlich an Makrophagen statt, während die positive im Epithel des Thymus stattfindet.

Wenn ein fremdes Antigen an ein MHC-Protein bindet und dieses nach der Bindung einem anderen körpereigenen MHC-Protein gleicht, findet keine Immunreaktion statt. Aus diesem Grund sind die MHC-Gene so hoch variabel: So bieten sie einen optimalen Schutz gegen fremde Antigene; allerdings darf ihre Zahl nicht erhöht werden, da sonst die Zahl der T-Zellen, die deshalb inaktiviert werden muss wiederum steigt und der Vorteil verloren ginge.

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